「『製藥』是一門藝術」?──「神農嚐百草」的勇氣加上「絕命毒師」的瘋狂,才可能成就一個「藥物獵人」

「『製藥』是一門藝術」?──「神農嚐百草」的勇氣加上「絕命毒師」的瘋狂,才可能成就一個「藥物獵人」

編輯導言:現代社會,每個人多少都曾經面臨身體不適,需要吃藥──你知道你吃的藥,是由誰開發的嗎?現代醫學的演進,有賴藥物的發現與發明,「藥物獵人」擔任的就是這個搜尋、研發藥物的角色。本文作者以數十年製藥的親身經驗,搭配幽默的比喻、易懂的案例,為讀者說明關於「新藥開發」不為人知的歷程。

「成功的藥物搜尋,需仰賴四個 G:Geld(金錢)、Geduld(耐心)、Geschick(創新),以及 Glück(運氣)。」──德國化學家保羅.埃爾利希,1900 年

先問一個問題:我們可以靠尖端科技,快速設計出汽車嗎?

2002 年秋天,通用汽車(General Motors)發現公司身陷危機。這家公司曾預測,油電混合車恐怕無法吸引大眾──畢竟消費者喜歡通用汽車耗油的休旅車,因此公司缺乏投資電動車的動機。

但之後市場上卻出現一枚震撼彈。豐田(Toyota)推出 Prius(陸稱「普銳斯」),這款油電混合車上市便引起轟動,銷售一飛沖天,使豐田穩坐油電混合車的霸主地位。通用汽車突然發現,未來和他們所預期的不一樣,他們根本沒有做好準備。

無論如何,就像電腦、廚房家電與通信等多數仰賴工程技術或科學新突破的產業一樣,在汽車產業中,只要公司有足夠的動機,通常有機會迎頭趕上市場的領導者,或至少得到一定的市占率──通用汽車要做的,就是設計自家的油電混合車。

於是通用汽車找來最聰明的科學家與工程師,要求他們打造出一輛能符合以下設計目標的汽車:首先,要能靠汽油橫貫整個美國;第二,完全不用汽油,即可開車通勤上班。

我們先停下來想一想:豐田早在 10 年前就已著手開發 Prius。同時,通用汽車必須從頭開始打造電動車。雖然沒有人期待通用能打造出和 Prius 一樣受歡迎的車,但業界人士或一般消費者都不懷疑通用汽車能做得出某種油電混合車。

再怎麼說,這間公司有訓練有素的科學家與工程師,他們都精通目標的所需技術、知識。公司員工的能力範圍涵蓋電池技術、電動馬達、內燃機、底盤工程與汽車設計。他們知道不同零件的生產技術,也知道材料的成本。

通用汽車耗時 8 年,終於推出油電混合車雪佛蘭 VoltChevy Volt,中文名稱為「伏特」,但車款常不採中文名,且容易與「福特」混淆,因此保留原文)。這款車能滿足當初的兩個設計目標,固然算是成功之舉,卻稱不上令人瞠目結舌。畢竟通用汽車身為全球最大的車廠,知道如何設計車子是理所當然的吧?

後來,Volt 車款的銷售表現並不特別好,也沒能蠶食 Prius 的銷售。只是從工程角度來看,銷售根本不是重點。Volt 完成了當初的目標。通用汽車從提出一個模糊的設計概念(我們也來做一款油電混合車!),到想法落實、做出產品,總共只花了很短的時間。

第二個問題:為什麼按照成功公式設計的電影,沒辦法「保證賣座」?

現在,我們來看看這與好萊塢電影的製作過程差異多麼大。

2007 年,迪士尼導演與製片人傑瑞.布洛克海默(Jerry Bruckheimer)靠著《神鬼奇航》(Pirates of the Caribbean)3 部系列電影,獲得了巨大成功,每一部在全球都十分賣座。他們自認為已知道如何拍出賣座電影,因此布洛克海默買了新電影的權利,依照相同的設計法則來拍片

換言之,由《神鬼奇航》幕後的製作團隊,寫個超自然的動作喜劇劇本、砸下鉅資做特效、加點浪漫愛情、美好結局、找強尼.戴普(Johnny Depp)飾演舉止誇張的主角。

迪士尼同意這是賣座片的正確元素,遂出資拍片。不過,即使製片人乖乖遵守商業電影的公式,最後卻無法滿足基本目標:讓觀眾捧腹大笑、拍案叫絕,真心感到刺激。相反地,他們按照公式拍的這部《獨行俠》(Lone Ranger),成為過去 10 年票房最差的電影之一。

和 Volt 不同的是,迪士尼電影根本無法依循公式。這是因為,雖然好萊塢電影有某種成功藍圖,但拍電影終究是藝術過程,需要神來一筆的創意,以及大量從錯誤中學習的機會。想預測某腳本會不會成為賣座電影,無非緣木求魚。

圖/Shutterstock

回歸正題:開發新藥「科學工程」,還是「藝術創作」?

這和我們最後所提出的問題有關:開發新藥的過程比較像設計 Volt 電動車,還是像拍出一部《獨行俠》?換句話說,藥物搜尋是比較像科學工程,還是藝術創作?

科學製藥產業建立了一個半世紀以來,答案昭然若揭。無論是抗生素、β 受體阻斷劑、精神病藥、史塔汀(statins,降血脂用藥)、抗真菌藥物與消炎藥,開發新藥比較像設法創造下一部《復仇者聯盟》(Avengers),而不是開發新車,也不是新手機、吸塵器及衛星。

我們在直覺上認為,諸如胰島素、百憂解或避孕藥等重要藥物,是科學工程的理性創造,類似設計 Volt 電動車。大藥廠主管會找出某種特殊藥物的市場需求,集結一流的科學家團隊,交給他們一連串目標,給他們一大筆錢,就可以等他們交出理想的藥物。

其實這只是製藥公司開發學名藥或類似藥物時的工作流程。舉例來說,正如通用汽車羨慕 Pruis 亮眼的銷售成績,禮來(美國製藥公司)看見威而鋼驚人的銷售表現,也想分一杯羹,於是找來藥物開發團隊,設計自家的勃起功能障礙用藥。結果他們做出犀利士(Cialis),在男性勃起市場上得到還不錯的市占率。

但犀利士不是 Volt 那種原創之作,而是個仿冒品,比較像林肯領航員(Lincoln Navigator)車款和福特征服者車款(Ford Expedition)之間的關係,是同款不同品牌(badge-engineered)的仿造品。犀利士和威而鋼是對相同的生理機轉起作用(阻斷 PDE5 酵素)。

禮來沒有設法找出勃起功能障礙的治療方式,或避開威而鋼現有的副作用(例如臉紅、頭痛、消化不良、鼻塞與視力損害)。禮來的科學家只是複製輝瑞的藥,但找到方法調整化合物分子,以免觸犯輝瑞的專利,還微調了藥效,藉此做差異化行銷(犀利士的效果比威而鋼持久)。犀利士並非工程上的突破,而是威而鋼 2.0──其實是威而鋼 1.1。

開發改變世界的藥物,過程通常不像通用汽車設計雪佛蘭 Volt、賈伯斯發明 iPhone,或多數革新的消費產品那樣。賈伯斯可以告訴工程團隊:「去做一種新電腦,它要是扁扁的平板電腦,還有使用蘋果軟體的觸控式螢幕」,接著就預期工程師能做出來。(能不能暢銷完全是另一回事;重點在於,他能有信心在合理的時間架構下創造出來,並產生預期的效果。)

不過,迪士尼告訴團隊「去拍一部能讓觀眾捧腹大笑、哭泣與歡呼的電影」時,未必有把握。同樣地,製藥公司永遠無法確信他們拿到的藥能符合當初期待。這理由雖然簡單,也相當深奧:目前沒有明確的科學定理、工程原理或數學公式,可以引導懷抱理想的藥物獵人將想法落實為產品。

雖然藥物搜尋進步不少,它更有效率──這些進展來自於受體理論、理性設計、重組 DNA 工程、藥物代謝動力學測試(用來評估身體從攝取到排除的藥物處理過程)、基因轉殖動物疾病模式(用基因工程讓動物的 DNA 模仿部分人類疾病,再讓動物代替人類來進行藥物測試)、高速藥物篩選(high-throughput screening,能快速評估數千種化合物)與組合化學(運用單一過程,產生成千上萬甚至百萬種不同的化學化合物,用以測試)等等。這些進展較像 IMAX 放映機、環繞音響以及更卓越的電腦生成動畫,而不是工程的藍圖。

「藥物獵人」必須勇敢又樂觀

拍攝電影和藥物搜尋相比之下,還有另一個相似點:好萊塢專業人士所冒的風險很大。如果電影賣座,你會名利雙收,甚至形塑新文化。但如果電影票房慘淡,你可能破產、惡名昭彰、一蹶不振,以後或許也不容易找人支持你拍片。

如果你想在好萊塢闖出一片天,你必須勇敢、極為樂觀,而且記憶不必太好,才能忘懷過去的挫折。當然,或許有人說你必須夠瘋狂或夠愚蠢,才能在好萊塢生存。多數我遇過的藥物獵人勇敢又樂觀,也有些人可說是瘋狂又愚蠢。中庸的人其實不多。

研究新藥的科學家免不了接觸到各種危險,有的危機顯而易見,有的卻是潛伏未知。科達斯在野外搜尋新的植物性藥物時,便染病身故。辛普森為了尋找乙醚替代品,吸入各種揮發性有機物質,許多都含有毒性。我也親自試驗過藥物,期盼能更快為病患找到有用的藥物,卻讓自己拉肚子。

更嚴重的是,在 2016 年,法國測試一種止痛藥時,導致 1 名受試者死亡、5 名受試者嚴重受傷。雖然藥物科學家似乎已經竭盡所能,避免自己受傷,但仍會面對訴訟,未來也可能無法再工作──受試者死亡的陰影,將一生揮之不去。

但真正了不起的是,人類確實已創造出許多重要藥物。我們能夠治療許多重大傷病,也能有效治療尿布疹、頭痛、腹瀉與香港腳等林林總總的疑難雜症──即使藥物探索過程非常隨機,與其說是仰賴理性設計,更憑個人本事。在這個世界上,我們可預期多數病症都能找到解藥。若藥物獵人較像是製片者而不是汽車工程師,該如何解釋這種反直覺的成就?

從錯誤中學習的試誤過程,重點在於持續嘗試、願意犯錯,最後終能找到某種有功用的東西。想拍出下一部《星際大戰》(Star Wars)的藥物獵人愈多,就愈可能有人成為藥理學界的 J.J.亞柏拉罕(J. J. Abrams,1955 年出生的美國知名導演,執導《星際大戰七》)。

為什麼研發新藥的成本高居不下?

圖/Shutterstock

然而,研發新藥的困難仍高,也是醫藥成本高居不下的一大因素。製藥界的研發成本比其他科技產業(例如汽車、電腦、消費性電子商品)要高得多。

其中一個原因是,大藥廠投入諸多努力開發新藥,有時甚至砸下數十億美元,最後仍徒勞無功。另一個原因在於,要能符合 FDA(美國食品藥品監督管理局)確保安全用藥的嚴格龐雜法規,成本相當高昂。

不僅如此,由於專利法限制與藥物開發過程相當漫長,藥物獨家銷售期(通常為 10 年或更少)顯得很短,因此必須在有限時間內盡量取得潛在獲利。雖然 FDA 法規有顯著影響,加上專利保障期偏短,但藥廠若能和汽車或消費性電子商品一樣,能夠明確與穩定的生產,藥物的價格無疑會大幅下降。問題是,大藥廠必須讓少數成功的藥物保持高價,才能涵蓋無數失敗藥物的成本。

開發新藥的成本飆漲會形成財務阻力,讓藥廠無法專注於生產有療效的藥物──為什麼?因為任何能一勞永逸解決身體狀況的用藥,都不需要一再購買,因而大幅降低其潛在利潤。比方說,抗生素的經濟效益就對大藥廠很不利,因為病人只要使用單一療程就會改善健康,而且醫師通常不喜歡釋出新的抗生素。

從財務方面來看,疫苗更不利於藥廠,因為(基本上)一個人一生只打一次。不僅如此,競爭者要生產疫苗的門檻相對較低。疫苗通常是公共衛生用藥,往往是跟政府合作開發,商業利潤又更低。

抗真菌藥物──治療真菌引起的疾病──同樣也和抗生素一樣獲利有限,而且真菌性感染的患者遠低於細菌性感染。諸如克流感(Tamiflu)等抗病毒藥物通常也有這種不利的經濟因素,其他感染性疾病的藥物都是如此。不過 HIV 的抗病毒用藥卻是能讓大藥廠賺錢的例外,因為愛滋病患通常終其一生,需要天天採用雞尾酒療法,使用多種抗 HIV 用藥。

這並不表示,缺乏能力、短期獲利優先於長期目標,或者赤裸裸的貪婪(和經濟不利因素不同)對於藥物價格高昂,或是妨礙有效藥品上市等風險就沒有影響。每個領域都見得到人性弱點,大藥廠的高層也不例外。但製藥產業的核心也和好萊塢一樣,必須面臨深刻且無可救藥的不確定性。

但另一方面,就是有少數的大型電影公司能突破重重困難,源源不絕推出優質作品,持續取悅觀眾。目前他們可說是絕無僅有。這類公司難能可貴,並持續交出了好成績,因為他們給予劇作家與導演無與倫比的創作自由,製片人也不太干涉。若大藥廠願意讓科學家創意發想,或許我們就能看見藥廠推出自己的《玩具總動員》(Toy Story)、《瓦力》(Wall-E)以及《超人特攻隊》(The Incredibles)。

《關於作者》
Dr. Donald R. Kirsch 有著 35 年的藥物獵人經驗,擁有 24 個藥物相關專利,已經發表超過 50 篇論文,是著名的期刊審稿人,也曾是知名藥廠如惠氏(Wyeth)、ACC(Cyanamid)、必治妥施貴寶(Squibb)和坎貝里亞製藥公司(Cambria Pharmaceuticals)的首席科研長,目前在哈佛擴展學校教授藥物發現史。目前住在馬薩諸塞州的貝德福德。

Ogi Ogas,科普作家。是《十億邪惡思想與收縮》的合著者,並在《華爾街日報》、《波士頓環球報》、《有線》、《魅力》、《種子》和《今日心理學》等刊物上發表文章。目前住在馬薩諸塞州的波士頓。

註:本文摘自康諾.克希博士(Dr. Donald R. Kirsch)、奧吉.歐格斯博士(Ogi Ogas)的《藥物獵人:不是毒的毒 x 不是藥的藥,從巫師、植物學家、化學家到藥廠,一段不可思議的新藥發現史》(The Drug Hunter: The improbable quest to discover new medicines),由臉譜出版社授權換日線原文轉載並增訂小標。惟圖、文經編輯,均與原作有部分出入,欲閱讀作者完整作品,歡迎參考原書。

圖/臉譜出版社 提供

執行編輯:HUI
核稿編輯:林欣蘋

Photo Credit:Shutterstock

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